Il développe et commercialise pour 40 000 dollars son télégraphe multiplexé automatique breveté, le Edison Universal Stock Printer, pouvant transmettre et imprimer simultanément plusieurs cours de valeurs boursières.
En 1874 avec les 40 000 dollars ainsi récoltés, il fonde son propre empire industriel de « Menlo Park », doté de laboratoires de recherche à Newark dans le New Jersey près de New York. Il est précurseur de la recherche industrielle moderne appliquée, avec 2 associés et une équipe de 60 chercheurs salariés (au lieu de chercheurs isolés). Il supervise jusqu'à 40 projets en même temps, et dépose jusqu'à 400 brevets par an. Il fabrique et commercialise les premiers téléscripteurs qui impriment à haute-vitesse. En 1876, il entreprend de développer le téléphone mais Alexandre Graham Bell dépose son brevet avant lui le 7 mars. Edison développe alors un microphone à cartouche de carbone qui améliore considérablement la portée du téléphone de son concurrent.
Thomas Edison vit dans son laboratoire et ne dort que quatre heures. Il dit être capable de travailler 48 heures, voire 72 heures d'affilée.
Le Français Édouard-Léon Scott de Martinville avait déjà enregistré des sons sur papier en 1857, inventant ainsi la phonautographie, enregistrement visuel sans possibilité de reproduction. En avril 1877, un autre inventeur français, Charles Cros, adresse à l'Académie des sciences un mémoire décrivant le principe d'un appareil de reproduction des sons, qu'il nomme paléophone, et réussit un enregistrement, mais bute à son tour sur le problème de la reproduction de ces sons, visiblement enregistrés mais que l'on ne peut écouter. Les deux chercheurs n'ont pas trouvé le moyen adéquat pour résoudre ce problème, il leur manque ce qui ferait d'eux les inventeurs de l'enregistrement sonore ; ils n'en sont que les précurseurs. Au même moment, alors que Charles Cros et Thomas Edison ne sont pas au courant de leurs recherches respectives, l'Américain achève la mise au point de son phonographe, capable non seulement d'enregistrer mais de rediffuser la voix humaine et tout autre forme de sons. Les premiers phonographes sont munis d'un (cylindre phonographique d'acier en rotation, couvert d'une feuille d'étain), et la gravure est effectuée par une aiguille d'acier transformant les sons reçus en vibrations verticales qui tracent un sillon continu, le porte-aiguille se déplaçant horizontalement le long du cylindre. L'enregistrement, limité au début à une ou deux minutes, est lu par la même aiguille dont les vibrations sur un diaphragme mince sont amplifiées par un cornet acoustique. Le cylindre est remplacé plus tard par une galette de cire durcie après enregistrement. Mais en 1889, lors de ses essais de prises de vues photographiques animées, Edison installera côte à côte, sur le même cylindre tournant, un graveur de sons et un appareil de prise de vues sur une feuille de papier enduite de bromure d'argent. Il pensera ainsi - à tort - avoir trouvé la solution des prises de vues animées sonores (sans désynchronisation)16. Les versions suivantes du phonographe sont à la base de la colossale industrie de la musique enregistrée.
En 1878, lors d'une partie de pêche au lac Battle dans la Sierra Madre, état du Wyoming, Edison observe à quel point les fibres d'un morceau de bambou (de sa canne à pêche), jeté au feu, brillent sans se désintégrer. Cette observation lui inspire l'idée d'utiliser un filament fortement chauffé par un courant électrique à l'intérieur d'une ampoule hermétique, de laquelle on a enlevé l'air par une pompe à vide, pour produire de la lumière. Thomas Edison se lie avec des hommes d'affaires parmi les plus riches de New York et fonde l'Edison Electric Light Company, qui deviendra en 1889 l'Edison General Electric Company », puis la General Electric en 1892.
Le principe de l'ampoule électrique avait été auparavant établi et expérimenté sans suite industrielle par l'Écossais James Bowman Lindsay en 1835. En 1879-1880, en rivalité directe avec l'Anglais Joseph Swan, il expérimente et brevète l'ampoule électrique à base de filament en bambou du Japon sous basse tension électrique à l'intérieur d'une ampoule de verre vidée de son air, après avoir testé 6 000 substances végétales qu'il a fait récolter dans le monde entier, disposant d'un budget de 40 000 dollars. Sans être les inventeurs de l'ampoule électrique, l'équipe d'Edison et celle de Joseph Swan ont apporté des contributions essentielles au développement industriel de l'ampoule à incandescence.
Lewis Howard Latimer, ingénieur de l'Edison Company remédie au problème majeur de l'ampoule à filament de bambou, qui grille au bout de 30 heures. En 1881, il dépose avec son ami Joseph V. Nichols un brevet portant sur la première ampoule à incandescence avec filament de carbone puis obtient, seul, en 1882, un brevet pour son procédé de fabrication et de montage de filaments de carbone.
Il est le seul Noir dans l’équipe de recherche scientifique d’Edison, et la présence d'un Afro-américain à un poste d'ingénieur est une nouveauté qu'il faut souligner. Latimer est chargé de l'installation du système de la lumière électrique publique à Philadelphie, ainsi qu’à Montréal au Québec. Puis il est envoyé à Londres, où il crée et dirige un département de lampes à incandescence pour la Maxim-Weston Electric Light Company.
William Hammer, un des ingénieurs de Thomas Edison, découvre à partir de cette invention l'Effet Edison : émission d'électrons par un filament chaud qui conduit à l'invention des lampes de radio qui sont à la base de l'électronique moderne et de la radiophonie, bien qu'Edison ne croit pas en l'avenir de la radiodiffusion.
En 1880, Edison illumine le 1er janvier toute la rue, la bibliothèque et le laboratoire de Menlo Park avec une dynamo et 40 ampoules électriques basse tension. Il fonde en octobre avec l'aide de grands financiers, sa propre fabrique d'ampoules de l'Edison Electric Light Company.
De mai à juin, il dépose une série de 33 brevets de « distribution complète d'éclairage électrique domestique », de générateurs électriques, conducteurs électriques, moteurs électriques, fusibles, etc. Il améliore les brevets de ses prédécesseurs tels que Joseph Swan, Henry Woodward, James Bowman Lindsay et William Sawyer.
En 1881, l'Exposition internationale d'Électricité de Paris porte Thomas Edison au rang de « symbole international de la modernité et du progrès social scientifique ».
Le 4 septembre 1882, l'Edison Electric Light Company fonde la première centrale électrique du monde, la Pearl Street Station, à base de 6 dynamos Jumbo, pour produire du courant continu dans le quartier de Wall Street à Manhattan, d'une capacité de 1 200 lampes pour éclairer 85 maisons, bureaux ou boutiques. Moins d'un an plus tard, d'autres centrales toujours plus puissantes éclairent plus de 430 immeubles new-yorkais avec plus de 10 000 ampoules. C'est ensuite le tour de Londres.
En 1884, Edison, fervent partisan du courant continu, se sépare de son employé Nikola Tesla, un des pionniers du courant alternatif capable d'être acheminé sur de plus longues distances que le courant continu. Les deux hommes ne peuvent s'entendre. Edison use de ses relations afin de discréditer Tesla aux yeux de l'opinion publique, ce dernier se mettant alors au service de George Westinghouse qui persuade les industriels de s'équiper en courant alternatif. Edison tente une campagne de lobbying en faisant des démonstrations publiques d'électrocution de différents animaux, pour prouver la dangerosité du courant alternatif. Ces démonstrations conduisent à l'invention de la chaise électrique et l'adoption progressive de l'électrocution comme moyen d'exécuter les condamnés à mort. Edison embauche à cet effet Harold P. Brown qui achète un générateur alternatif pour électrocuter William Kemmler. Malgré les recours juridiques de George Westinghouse, l'exécution a bien lieu mais Edison ne parvient cependant pas à imposer le mot « westinghousé » au lieu d'« électrocuté » dans le langage public.
En 1887, Edison s'installe à West Orange dans le New Jersey près de New York, pour multiplier par neuf la taille de ses laboratoires de recherche, sur un immense complexe industriel comportant 14 bâtiments, dont 6 consacrés à la recherche et au développement, une usine de fabrique d'ampoules, une centrale de production électrique, une bibliothèque et plus de 5 000 employés sur le site. Il déclare : « Je vais rendre l'électricité si bon marché que seuls les riches pourront se payer le luxe d'utiliser des bougies. »
En 1889, il visite l'Exposition universelle de Paris de 1889, où il rencontre Gustave Eiffel, qui lui fait visiter la Tour Eiffel. Il expose aussi son Phonographe à la galerie des machines. Il assiste à la séance du 19 août de l'Académie des sciences, à qui il offre un Phonographe.
Dès 1888, Edison se consacre également à la grande aventure des pionniers du cinéma. Il reçoit le photographe anglais Eadweard Muybridge, dont le Zoopraxiscope l'émerveille et l'inspire.
Avec son électricien William Kennedy Laurie Dickson, il travaille d'abord sur un support papier enduit de bromure d'argent. Les premiers essais de prises de vues animées sont faits sur un cylindre tournant, selon une technique bien rodée avec le Phonographe. Ses essais sont visibles, image par image, mais comme les essais à la même époque de Louis Aimé Augustin Le Prince, le procédé sur papier ne permet pas de visionner les photos en mouvement. En 1889, Edison achète du film souple en celluloïd (nitrate de cellulose), inventé par John Carbutt, et commercialisé par l'industriel George Eastman. Avec Dickson, il découpe le film de 70 mm de large en deux rouleaux de 35 mm de large qu'il dote de chaque côté de perforations rectangulaires rapprochées, dont il dépose plusieurs brevets internationaux. Ce format, à quelques aménagements de détail près, est celui qui existe encore aujourd'hui. D'après Dickson lui-même, c'est Edison qui, le premier, adapte le mot anglais film aux bobineaux de pellicule impressionnée, donc aux ouvrages artistiques du cinéma.
Avec Laurie Dickson, il développe une caméra, le kinétographe, dont il dépose de nombreux brevets internationaux. C'est la première caméra de l'histoire, munie d'une seule optique, et entraînée par un moteur électrique. On peut la charger avec un bobineau de pellicule 35 mm. Les premiers films sont ensuite visionnés sur un kinétoscope, une machine de visionnement individuel, dont Edison dépose un brevet valable seulement aux États-Unis, la machine lui paraissant n'être qu'un premier pas vers une autre invention qui en découlerait, alliant à l'image un son enregistré, un projet qui lui tient particulièrement à cœur. Il rêve en effet de coupler au Phonographe une machine qui permettrait d’enregistrer l’image d’un chanteur ou d’un orchestre interprétant une chanson ou un air d’opéra. « On pourrait ainsi assister à un concert du Metropolitan Opera cinquante ans plus tard, alors que tous les interprètes auraient disparu depuis longtemps ».
En 1891, il organise devant un public exclusivement féminin, des militantes de la Federation of Women’s Clubs, le visionnement du premier film de cinéma, Le Salut de Dickson, qui dure moins de dix secondes, mais qui est disposé en boucle dans la machine, et que l'on peut ainsi voir et revoir. L'accueil de ce premier public du cinéma est enthousiaste.
En 1893, Edison fonde avec Laurie Dickson le premier studio de cinéma, la "Black Maria", et fait enregistrer en quelques années plusieurs dizaines de films. Il équipe les « Kinetoscope Parlors » (qui sont parmi les premières salles de cinéma, après le sous-sol du Musée Grévin qui accueille dès 1892 les Pantomimes lumineuses imaginées et dessinées sur pellicule par Émile Reynaud). Mais comme le kinétoscope n'est protégé par aucun brevet en dehors des États-Unis, cette machine est aussitôt contrefaite en Europe et dans le monde entier. « À ce moment-là, il était bien entendu déjà trop tard pour protéger mes intérêts12 », écrit-il dans ses mémoires. Une démonstration à Paris, à laquelle assiste Antoine Lumière, le père des frères Lumière, déclenche une recherche française qui aboutit en 1895 à la fabrication du Cinématographe Lumière, une machine plus aboutie que le couple kinétographe/kinétoscope et que le Théâtre optique d'Émile Reynaud, ce qui lui permet de rencontrer un succès mondial qui éclipse les procédés de ses prédécesseurs.
En 1896, Georges Méliès, entre autres cinéastes, contrefait les perforations rectangulaires du film 35 mm, mises au point par Edison et Dickson, et qui, elles, font l'objet de brevets internationaux. En 1902, lorsque Méliès investit aux États-Unis en faisant ouvrir un bureau par son frère, Thomas Edison fait saisir par la justice américaine la moitié des copies du film Le Voyage dans la Lune, adapté du célèbre roman de Jules Verne, De la Terre à la Lune. Edison se rembourse ainsi le manque à gagner des contrefaçons internationales du kinétoscope et des perforations Edison, sur le dos du seul Georges Méliès, dont la tentative d'implantation aux États-Unis échoue. Georges Méliès ne fera cependant pas faillite à cause de cela, puisque sa déconfiture intervient 21 ans plus tard, en 1923, date à laquelle sa société, la Star Film, dépose son bilan. Thomas Edison n'est pas, comme certains auteurs l'affirment, à l'origine de la faillite de Georges Méliès.